支气管肺发育不良相关的肺动脉高压
Review Article

支气管肺发育不良相关的肺动脉高压

Mitali Sahni, Vineet Bhandari

Section of Neonatal-Perinatal Medicine, Department of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, St. Christopher’s Hospital for Children, Philadelphia, PA, USA

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: None; (V) Data analysis and interpretation: None; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: Vineet Bhandari, MD, DM. Section of Neonatal-Perinatal Medicine, Department of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, St. Christopher’s Hospital for Children, 160 East Erie Avenue, Philadelphia, PA 19134, USA. Email: vineet.bhandari@drexel.edu.

摘要：慢性呼吸系统并发症是早产儿健康存活的主要问题。尽管早产儿护理技术已有显著提高，但支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及其他肺部疾病的发病率在过去几十年中仍保持不变甚至略有增高。BPD主要由早产儿生后肺发育受损导致，进一步出现肺血管功能失调引起慢性肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)，在中、重度BPD中更为常见。诊断BPD相关PH时应高度谨慎，多根据心脏超声结果即可诊断，但心导管检查可更详细描述心脏结构、心肺血管系统和心肌功能。明确诊断后，建议立即通过多学科合作来管理此类患儿，旨在进一步优化BPD的管理以及指导肺血管扩张剂的使用。扩血管药物多数通过一氧化氮(NO)、前列环素及内皮素途径降低肺血管阻力。可利用动态超声监测及生物标志物检测来评估治疗效果。目前尚无更多证据提供此类疾病的最佳管理办法，但儿童肺动脉高压协作网(PPHNet)最近发布相关指南，为筛查和管理提供了一些实用性建议。

关键词：肺；新生儿；支气管肺发育不良；慢性肺疾病；早产儿

Received: 03 January 2019; Accepted: 18 February 2019; Published: 06 March 2019.

doi: 10.21037/pm.2019.02.01

Northway等[1]第1次使用“支气管肺发育不良”这一定义描述与早产儿气压伤相关的慢性肺损伤。尽管过去几十年在更细致、新颖以及温和的机械通气(mechanical ventilation，MV)方式以及肺表面活性物质替代疗法等治疗方法上已有显著发展，但BPD患病率仍较高。在肺表面活性物质出现之前的经典或“旧BPD”时代，以弥漫性增生性肺病及出生后肺损伤为主要特点。1999年，Jobe[2]提出了“新BPD”这一概念，指早产儿生后出现的慢性肺病。与“旧BPD”相比，“新BPD”发生肺泡纤维化以及气道损伤较少，主要病理特点为肺泡简化及微血管畸形[3]。肺血管发育畸形及功能异常可导致BPD患儿出现肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)。Bonikos等[4]首先描述了BPD患儿心房、心室压力变化以及肺心病发生的情况，自此该疾病逐渐被熟知。近期一项荟萃分析[5]表明BPD合并PH的累积预计患病率为20%，而重度BPD的累积预计患病率高达40%。BPD和BPD相关PH(BPD-PH)与早产儿肺损伤近、远期预后有关。回顾性研究[6-7]表明BPD-PH的2年发病率为26%~47%。目前对BPD-PH的病理生理学机制尚不明确，也缺乏规范标准来早期识别可能发生此类疾病的高危早产儿。在本文中，我们将回顾BPD-PH的病理生理改变、临床表现、诊断、管理策略及预后评估。

1 BPD-PH的病理生理学

BPD-PH发病机制受母体、遗传及环境等多种因素影响。早产儿发育中的肺组织暴露于环境中会影响正常发育进程导致肺发育障碍[8-10]。母亲患先兆子痫的早产儿[11-12]以及宫内生长受限的新生儿[13-14]由于血流信号通路中断而发生BPD及PH的风险随之增加。BPD患儿肺血管发育异常的主要表现为血管分支减少、肺间质内血管分布改变及持续肺内静脉吻合[15]。血管发育中断进而整个肺微-毛细血管网的血管密度降低[16]，使肺血流横截面积减少、肺血管阻力增加，反过来可改变肺血管反应性引起血管重塑，导致肺内气体的总交换面积减少。伴有气道、肺实质损伤或感染的BPD患儿，尤其是有一定气道压力的情况下，会出现缺氧性血管收缩以及肺血流减少[17]，慢性缺氧也可使肺动脉扩张，导致血管重塑、内膜增生和肺小动脉肌化增生。环境因素可引起血管内皮损伤诱导肺小动脉中层平滑肌细胞增生，未成熟间质细胞过早成熟为成熟平滑肌细胞，使成纤维细胞整合至血管壁中。肺血管重塑及肺血管发育未能追赶上正常肺组织生长，可导致BPD相关的肺血管疾病发生[18]。

PH和BPD患儿的肺部病理改变有许多共同点，需要注意的是，并非所有BPD患儿都会进展为PH，而是更常见于重度BPD的患儿[6]，在此亚组中诊断PH的概率较高，也会更频繁地筛查是否有PH发生。有其他合并症的患儿，如较大的动脉导管未闭、肺静脉狭窄(pulmonary vein stenosis，PVS)或主-肺侧支循环，发生重度BPD及PH的风险较高[7]。由于氧饱和度基线较低或频繁缺氧发作的新生儿因组织反复乏氧、血管反应性增强，发展为PH的风险也较高。母亲绒毛膜羊膜炎或产后肺部感染会影响肺组织发育且可能导致肺血管发育异常[19]。最后，BPD具有很强的遗传倾向[8]，因此可推测BPD-PH或许也受遗传影响[20-21]。BPD-PH发病机制中涉及的相互作用机制如图1所示。

图1
图1 BPD-PH的发病机制(BPD患儿肺血管、肺泡的异常发育导致肺部形态结构的改变引起PH)。 ROS：活性氧；BPD：支气管肺发育不良。

2 临床表现

BPD进展为PH的患儿可没有明显症状，或可出现呼吸支持的需求增加、无法撤机、频繁缺氧和/或由于代谢需求增加导致的生长发育受限。各中心对BPD患儿进行PH筛查的过程中，无症状新生儿可在超声筛查时诊断或寻找其他症状时偶然诊断，有症状的患儿病程中可出现急剧恶化，出现肺动脉高压危象，可以是原发性的，也可继发于感染(全身性败血症、呼吸道或泌尿系统感染)，吸入或肺部病理改变(肺不张、黏液堵塞等)。此外，一些患儿病情进展缓慢且起病隐匿，起初可表现为需氧量增加和/或呼吸机支持需要量增加，或可进展为右心衰竭[19]。要重点观察这类高度怀疑PH的患儿，以及时诊断从而控制疾病进展。

3 BPD-PH的筛查和诊断

第六届世界儿科PH工作组研讨会[22]建议更新对儿童PH的定义，将平均肺动脉压>20 mmHg和肺血管阻力≥3 Wood单位(WU)的患儿定义为毛细血管前性PH。大多数NICU使用一种临床算法来识别和评估有BPD-PH风险的新生儿，然而在缺乏PH的统一定义的情况下采用标准化的临床算法有一定困难，而且超声作为临床最常用的筛查工具在检查PH时有一定局限性。2015年，美国心脏协会(AHA)和美国胸科学会(ATS)发布了关于儿童PH的护理建议。此类指南为BPD-PH患儿的筛查和护理提供了初步框架[23]。2017年，由PH专家组成的多学科小组儿科肺动脉高压协作网(PPHNet)发布了更详细的指南，为BPD-PH患儿的评估、诊断、管理和治疗提供了实用的临床建议[24]。此类指南建议，对存在严重缺氧性呼吸衰竭伴轻微实质病变的早产儿和生后7 d或以上需MV支持的早产儿应进行常规的超声检查，以识别急性PH，即那些治疗效果可能较好的患儿。该指南还建议，对诊断轻或中度BPD(胎龄达36周)的患儿或任何胎龄对呼吸支持需求较大患儿进行超声评估。对于轻度BPD患儿，建议只有在临床症状恶化时才进行超声检查[24]。本中心对所有诊断BPD的患儿，无论其严重程度如何，均进行PH筛查。图2说明了美国宾夕法尼亚州费城圣克里斯托弗儿童医院使用的BPD患儿的PH筛查方案。下面将讨论PH筛查和诊断中最常用的方法。

图2
图2 BPD患儿筛查PH的算法。 PH：肺动脉高压；Echo：超声；O2：氧气；IVS：室间隔；RVH：右室肥大；TR：三尖瓣返流；F/U：继续；Cath：心导管；BPD：支气管肺发育不良。

3.1 超声

超声是最常用的PH筛查工具，但超声的诊断标准较为主观，内部评估的可靠性不高。PPHNet指南建议，早产儿PH筛查中完整的超声检查结果至少包括：1)完整的解剖学评估，识别和描述结构异常、分流和肺静脉；2)评估左右心室大小、有无肥厚，以及收缩和舒张功能；3)收缩期和舒张期室间隔的位置；4)伴三尖瓣反流时的射血流速(tricuspid regurgitation jet velocity，TRJV)；5)研究期间收缩压记录[24]。虽然测量TRJV是评估PH最常用的方法，但会受到肺膨胀的影响无法监测到TRJ[25]。在一项超声诊断慢性肺病伴PH的临床效用评估的研究中，Mourani等[26]发现与心导管测量值相比，收缩期肺动脉压的超声估值79%可正确诊断PH存在与否，但在确定PH的严重程度(重度PH的定义为肺动脉压/收缩压≥0.67)上正确率只有47%。在无法测量TRJV的情况下，对于右房扩大、右室肥厚、右室扩张、肺动脉扩张和房/室间隔扁平，超声检查无论是单独还是合并存在时的定性价值均较差。

大量证据表明获得性PVS可导致肺血流受阻使肺动脉压力升高。最近对213名重度BPD患儿进行的一项研究[27]表明：其中5%存在PVS的患儿预后较差，病死率较高。虽然超声可识别大多数病例，但若想更好地评估血管情况，只有通过心脏导管检查或详细的血管成像才能确定。

3.2 心导管检查

心导管检查是诊断PH的金标准，但属侵入性检查，多用于评估非侵入性检查不充分或急性肺血管反应的患儿，并可指导后续长程的治疗。PPHNet建议在肺血管扩张剂治疗之前进行心导管检查，但对过小早产儿来说有发生血管及血流动力学并发症的风险，因此该检查常被推迟。在条件允许的情况下，心导管检查可协助确定治疗后逆转血管收缩的效果和监测PVS、肺内侧支循环循环和左心功能障碍[25]。尽管有诸多优点，但心导管检查仍存在较高风险，如需要镇静、插管以及血流不稳、血管损伤以及血栓形成引起的其他并发症。PH患儿的心导管检查有6%的死亡或复苏风险[28]。因此，应谨慎使用心导管检查，用于在管理过程中确定需要改进治疗方法的患儿。

3.3 生物标志物

目前没有可用于诊断、评估严重程度以及监测治疗效果的单一可靠的生物标志物。血清脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端脑钠肽前体(NT-proBNP)是心肌细胞拉伸时释放的物质，是评估PH患儿病情变化及严重程度最常用的生物标志物，但对右室压力增高或PH不具有特异性。PPHNet指南建议使用动态监测BNP或NT-proBNP水平结合超声检查而非单独使用来监测PH患儿的病情进展及治疗效果评估[24]。目前仍在探索其他生物标志物用于识别提示BPD病重和/或PH。探索新型生物标志物对此类疾病的诊断及管理有重要的潜在意义[29]。

4 管理

BPD-PH患儿的评估和管理在不同个人、中心间差异很大，因此尚有争论。目前证据表明，此类患儿可合并严重并发症。因此，在PH开始治疗前，应对肺实质和大气道的病变进行系统评估，包括有无低氧血症、胃食管反流、误吸、声带异常、声门下狭窄、喉支气管软化、肺动脉狭窄、心功能障碍和其他心脏异常等。氧疗的目标血氧饱和度应控制在92%~95%，以减少缺氧或高氧所致肺损伤[24]。

建议在TRJV>3 m/s、预计右室/左室收缩压>0.5以及没有明显的左向右分流时开始使用血管扩张剂。心导管检查中有意义的测量结果为：肺动脉与体循环压力比≥0.5、肺静脉阻力指数≥3 WU或肺/体循环阻力(Rp/Rs)≥0.5，以及肺动脉楔压或左心室舒张末压无显著PVS表现。下面讨论可用于治疗BPD-PH的药物。

4.1 急性肺动脉高压危象的管理和一氧化氮的使用

BPD患儿急性肺动脉高压发作时(如病毒感染或机械性气道梗阻)，在日常护理中出现呼吸不规则、严重的低氧血症及低血压等表现。可通过胸片进行初步评估，以排除肺不张、肺炎和/或其他肺实质病变。此外，改良机械通气以及病因治疗，即必要时使用抗生素抗感染，必要时改善胃食管反流和类固醇激素的应用以减轻炎症反应[24]。吸入一氧化氮(iNO)治疗急性PH危象，初始剂量为10~20 ppm，待病情稳定改善后快速降至5 ppm，若能耐受则每次降低1ppm。体内NO由内皮细胞产生，刺激可溶性鸟苷酸环化酶生成环磷酸鸟苷(cGMP)，达到松弛血管平滑肌细胞的作用。iNO通过相同途径扩张肺血管[30]。现已证明iNO可增强氧气的扩血管作用，而iNO和改善氧合的协同作用可有效降低肺血管阻力[31]。iNO半衰期短，必须持续吸入且严格要求住院使用。如果iNO效果欠佳、输送或停药困难，则应考虑增加其他药物，如西地那非等。西地那非属磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂，可通过增加cGMP的活性使血管舒张，同时可增强iNO的效应，并可在停用iNO后防止PH反跳[18]。

5 药物治疗

BPD合并PH考虑2个因素，一个固有的因素是在肺发育不良和肺动脉血管重塑的情况下肺血管总横截面积减少；另一个因素可能是肺血管平滑肌对扩血管药物的反应。BPD的管理主要通过促进肺发育以及肺血管扩张剂的应用，可作用于NO途径、前列环素途径以及调节内皮素途径，起到抑制缩血管的作用[30]。药物已汇总在表1中。

表1
表1 治疗BPD-PH的药物
Full table

5.1 作用于NO通路的药物

5.1.1 西地那非

cGMP是一种细胞内介质，通过NO控制血管收缩，高浓度PDE-5同工酶使cGMP水解降解。西地那非通过抑制PDE-5和增加cGMP舒张血管。2005年，美国食品药品管理局(FDA)批准将西地那非用于成人PH，由于给药方式简单，现在已普遍作为超说明书用药用于新生儿PH，尽管应用广泛但数据支持较少[32-33]。2012年，根据STARTS-2试验的数据，FDA警告禁止1~17岁儿童使用西地那非，该数据显示，年龄稍大的儿童服用大剂量西地那非[>3 mg/(kg·d)]的病死率很高[34]。在一项纳入269名PH儿童(其中50%BPD合并PH)的回顾性队列研究[35]中，使用低剂量西地那非[≤2 mg/(kg·d)]的耐受性较好、安全性较高；BPD-PH患儿中，45%的PH明显改善，可停用西地那非。他达拉非作为长效PDE5抑制剂之一，已被批准用于治疗成人PH，但在儿童PH中的用法及疗效尚不清楚。

5.1.2 米力农

米力农属于PDE-3抑制剂，通过抑制动脉平滑肌细胞和心肌细胞分解环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)，使其含量增加，从而松弛血管平滑肌进一步增强心肌收缩力(收缩)使心肌松弛(舒张)[36]。因此，可直接或间接即通过减少后负荷来改善心功能。还可联合iNO舒张肺血管[37]，但该药物只能持续静脉泵入，仅限住院患儿病情急剧加重时使用。

5.2 作用于内皮素途径的药物：波生坦

内皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一种强效的血管收缩剂，在缺氧时反应性生成，可促进平滑肌增殖、改善内皮细胞功能障碍、减轻炎症反应及纤维化[37]。ET-1可作用于2种G蛋白偶联受体——血管平滑肌细胞上的ETA受体，内皮细胞和血管平滑肌细胞上的ETB受体。在各类临床及前瞻性研究中，ET-1与PH的发病机制密切相关[38-39]。波生坦是ETA和ETB受体的共同拮抗剂(ETA亲和力更高)，已在成人PH中广泛使用[39]。2017年，波生坦被FDA批准用于3岁及以上PH患儿，且取得良好效果[40]。虽然该药治疗BPD-PH的数据有限；但在PH维持治疗阶段的使用日渐广泛[41]。

其他内皮素受体拮抗剂如安立生坦，可选择性拮抗ETA受体；马西替坦可同时拮抗ETA和ETB受体，但目前尚无用于新生儿BPD-PH的数据。

5.3 作用于前列环素途径的药物

前列环素(prostacyclin，PGI2)是花生四烯酸代谢物，由血管内皮内源性产生。通过激活腺苷酸环化酶和增加肺动脉平滑肌细胞中的cAMP使血管舒张[25]。几种不同PGI2类似物已用于成人和儿童PH，并在下面讨论。

5.3.1 依前列醇

FDA 1995年批准依前列醇用于治疗成人慢性重度PH。由于其半衰期很短(约6 min)必须经由中心静脉持续泵入，若意外中断会有一定危险性[42-43]。为了限制其全身不良反应，成人多通过雾化吸入依前列醇，但在早产儿中的应用经验有限[25]。现证明该药可改善新生儿原发PH(primary PH of newborn，PPHN)的氧合状况，且未见显著不良反应[44]。

5.3.2 伊洛前列素

伊洛前列素的半衰期为20~30 min，是一种更稳定的化合物，因此可以通过持续雾化吸入减轻全身不良反应[45]。数量有限的回归性病例分析数据表明，单用伊洛前列素，或与西地那非联用可改善BPD-PH[46-47]及PPHN患儿的氧合[48-49]。

5.3.3 曲前列环素

曲前列环素作为一种稳定的PGI2类似物，可通过静脉或皮下给药。持续静脉泵入依前列醇且病情稳定的患儿停药前可使用该药持续皮下注射过渡[50]。BPD-PH患儿使用该药物的数据[51-52]表明：动态超声监测提示右室功能及PH可有所改善，且在治疗开始数周内降低辅助通气水平，无显著不良反应。

5.4 新兴药物——前列环素受体激动剂

5.4.1 司来帕格

司来帕格是一种口服、长效、高选择性的前列环素受体激动剂，有舒张血管并抑制平滑肌细胞增生的作用。口服三联疗法(ET受体拮抗剂及PDE抑制剂)可治疗成人重度PH。然而，在儿童中使用的案例有限，2017年报道了首例超说明书使用案例[53-54]。1.5~17岁使用该药物治疗患特发性肺动脉高压或伴有先心病PH的数据有限[55]，针对BPD-PH的治疗尚无报道。

5.4.2 贝前列素

贝前列素作为第1个口服前列环素受体激动剂，不良反应较多，未获得FDA批准，但在日本和韩国已被批准用于PH患者[56]。

建议使用该药物的时机为iNO 10~20 ppm时，需完善超声检查并监测病情变化，如症状持续或恶化，应加用西地那非。停用iNO后也可用西地那非作为长期维持治疗。对于上述治疗效果不佳时，应考虑加用前列环素衍生物或ET-1受体拮抗剂。调整治疗方案时，需通过超声检查来评估其治疗效果。如一线、二线治疗无效但病情尚平稳，应考虑心导管检查。若患儿病情尚未稳定，可监测BNP或NT-proBNP水平1~2次/周来评估治疗效果[24,30]。

6 BPD-PH的预后

PH患儿病死率高，尤其是重度PH患儿。在一项持续35个月的随访评估36名BPD伴中/重度PH的回顾性研究[7]中，15名患儿在治疗后PH改善；尽管治疗以及关闭导管，4名患儿仍持续病重；4名未接受治疗患儿自行好转；8名(26%)患儿死亡。在另一项评估42名BPD-PH的早产儿的研究[6]中，诊断PH后的预计6个月存活率为64%±8%，2年存活率为53%±11%，且重度PH和小于胎龄儿与存活率呈正相关，26人存活，其中24人(92%)PH改善。PVS也会增加BPD-PH患儿的病死率，重度BPD-PH患儿中合并PVS的存活率低于无PVS患儿[5/9 (56%) vs 26/30 (87%)；P=0.01][27]。对治疗无效的重度PH患儿可考虑肺移植，但会首先保留给无其他并发症的患儿，因此，重度BPD-PH患儿并不是最合适的候选者，因为若早期选择肺移植，后续可能出现的严重并发症较多。

7 结论

BPD-PH是一类复杂疾病，其临床表现多样。尽管在研究其病理生理方面已取得了重大进展，但在诊断和管理、使用新型生物标志物以及评估各种治疗药物的有效性和安全性方面仍需要更多临床研究。对BPD患儿进行常规PH筛查对BPD-PH的早期识别举足轻重。而多学科合作优化BPD患儿的管理也将有助于BPD-PH的预防及减少短期、长期发病率。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at https://pm.amegroups.com/article/view/10.21037/pm.2019.02.01/coif). VB serves as an unpaid editorial board member of Pediatric Medicine from Aug 2018 to Jul 2020. The other authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

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译者

陈艺丹。包钢三医院，哈尔滨医科大学，儿科专业。（更新时间：2021/7/14）

(本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。)

doi: 10.21037/pm.2019.02.01
Cite this article as: Sahni M, Bhandari V. Bronchopulmonary dysplasia-associated pulmonary hypertension . Pediatr Med 2019;2:4.

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